121 nouveaux cas de déficience en AADC découverts dans le monde au cours de l'étude

Les chercheurs identifient 26 nouvelles mutations du gène DDC liées à une maladie rare

par Lindsey Shapiro, PhD | 7 juin 2023

Une équipe internationale de chercheurs a signalé 121 nouveaux cas de déficit en décarboxylase des acides aminés L aromatiques (AADC) et identifié 26 nouvelles mutations associées à la maladie dans le gène DDC.

Parmi les près de 350 cas signalés de déficit en AADC dans le monde - y compris les 121 nouveaux - la grande majorité des mutations DDC ont été estimées comme étant des contributeurs probables, sinon certains, à la maladie rare.

"Nous espérons que cette étude contribuera à la compréhension actuelle du contexte génétique du déficit en AADC", ont écrit les chercheurs.

L'étude, "Prévalence des génotypes DDC chez les patients présentant un déficit en décarboxylase d'acides aminés L aromatiques (AADC) et prédiction in silico des changements protéiques structurels", a été publiée dans Molecular Genetics and Metabolism.

Le déficit en AADC est une maladie héréditaire extrêmement rare généralement causée par des mutations dans les deux copies du gène DDC. De telles mutations conduisent à de faibles niveaux de l'enzyme AADC ou à la production d'une enzyme défectueuse chez les patients.

Compte tenu du rôle clé de l'enzyme dans la production d'importantes molécules de signalisation cérébrale, la maladie provoque un large éventail de symptômes neurologiques graves qui commencent tôt dans la vie. Il peut être diagnostiqué par des tests sanguins ou génétiques, ou par des tests du liquide céphalo-rachidien d'une personne.

« On pense que la condition est plus répandue dans certaines populations asiatiques, en particulier à Taïwan, en Chine et au Japon, en raison de la variante fondatrice c.714 + 4A > T », ont écrit les chercheurs.

Un total de 581 mutations différentes ont été identifiées dans le gène DDC chez l'homme. Le plus grand pourcentage de ces mutations (48 %) sont des variantes faux-sens, ce qui signifie qu'elles entraînent une modification d'un seul acide aminé, les éléments constitutifs de la protéine, dans une position particulière de la protéine résultante.

Certaines des mutations signalées peuvent avoir un effet néfaste sur l'enzyme AADC et être ainsi classées comme pathogènes ou pathogènes. D'autres, quant à eux, pourraient être bénins et ne pas conduire à un déficit en AADC.

Maintenant, une équipe internationale de chercheurs a entrepris d'estimer le nombre total de patients atteints d'un déficit en AADC dans le monde et d'en savoir plus sur les mutations associées à la maladie. Leur cible était tout cas de déficit confirmé en AADC chez les patients disposant d'informations génétiques.

Ces cas ont été soit identifiés grâce à une recherche de rapports publiés dans la littérature - pour les années de janvier 1990 à janvier 2023 - soit fournis par les chercheurs impliqués dans l'étude (cas non publiés).

Au final, 348 patients ont été inclus dans l'analyse, "dont 121 (35%) n'étaient auparavant pas rapportés dans la littérature", ont écrit les chercheurs.

Au total, 143 mutations DDC et 151 génotypes différents, ou combinaisons des deux copies du gène DDC, ont été identifiés chez ces patients.

Près de la moitié des patients (48 %) avaient un génotype homozygote, ce qui signifie qu'ils portaient la même mutation dans les deux copies du gène DDC, tandis que les 52 % restants avaient un génotype hétérozygote composé. Ces individus portaient une mutation différente dans chaque copie du gène.

Un total de 15 génotypes (10%) ont été trouvés chez environ la moitié de tous les patients. Cela était principalement dû au fait que la mutation c.714+4A>T, qui prévaut à Taïwan et en Chine, était la mutation la plus fréquemment observée (32,4 %), et sa présence dans les deux copies de DDC constituait le génotype le plus courant ( 21,3 %).

De plus, 26 nouvelles mutations DDC ont été identifiées, dont 19 étaient des variantes faux-sens. Ils ont été examinés pour déterminer s'ils étaient susceptibles d'être pathogènes.

Une telle analyse validée prend en compte un certain nombre de facteurs, notamment le type de mutation, ses effets structurels et fonctionnels prévus sur la protéine et si elle se trouve également chez les personnes en bonne santé. Les chercheurs évaluent également la conservation évolutive, ou la similarité de cet endroit particulier de l'ADN entre plusieurs espèces animales.

La plupart de ces nouvelles mutations (environ 85 %) ont été classées comme pathogènes ou probablement pathogènes, tandis que l'effet des quatre autres (environ 15 %) n'était pas clair.

Dans l'ensemble, dans l'ensemble de la population de patients, 90 % de tous les génotypes contenaient une combinaison de deux mutations pathogènes ou probablement pathogènes. La plupart des génotypes restants étaient composés d'au moins une mutation de signification inconnue ; un seul génotype contenait une mutation bénigne, qui était associée à une variante pathogène (c.1040G > A)

Les scientifiques ont également classé les mutations en fonction des effets prévus sur l'enzyme AADC.

Environ 14% des 41 génotypes homozygotes (27% du total) analysés pour les effets sur l'enzyme n'ont entraîné aucune production de protéine AADC et ont provoqué la maladie. La plupart des autres ont conduit à une version de la protéine qui fonctionnait mal, classée comme pathogène ou probablement pathogène.

Il était plus difficile de prédire les effets sur l'enzyme pour les 110 génotypes hétérozygotes composés analysés (73% du total), ont noté les chercheurs, ajoutant que les effets des deux mutations différentes pourraient éventuellement interagir.

Pourtant, l'équipe a développé un modèle pour prédire à quel point l'enzyme serait gravement affectée avec chaque génotype. Encore une fois, la plupart ont été jugés dommageables.

Notre étude documente qu'environ 35 % des patients déficients en AADC n'ont pas été signalés auparavant et que beaucoup d'autres sont susceptibles de ne pas avoir de diagnostic final et sont donc sans traitement approprié.

Les chercheurs ont souligné qu'en documentant ces résultats, ils espèrent contribuer à une meilleure compréhension de la prévalence du déficit en AADC et de ses fondements génétiques.

Dans l'ensemble, "notre étude documente qu'environ 35% des patients déficients en AADC n'ont pas été signalés auparavant et que beaucoup d'autres sont susceptibles de ne pas avoir de diagnostic final et sont donc sans traitement approprié", ont écrit les chercheurs.

"Compte tenu de l'émergence de nouvelles thérapies pour le déficit en AADC … il est important de promouvoir de nouvelles options de diagnostic … et d'estimer le nombre actuel de patients diagnostiqués", ont-ils ajouté.

Une partie de l'étude a été financée par PTC Therapeutics, qui commercialise Upstaza (eladocagene exuparvovec), une thérapie génique approuvée pour le déficit en AADC au Royaume-Uni et dans l'Union européenne. Une demande d'approbation de la thérapie aux États-Unis devrait être déposée dans les mois à venir.