Les enzymes antioxydantes réparent les dommages à l'ADN

En cas de crise, le noyau appelle à la rescousse les enzymes antioxydantes.

Le maintien de l'intégrité du génome via la réparation des dommages à l'ADN est un processus biologique clé nécessaire pour supprimer les maladies, notamment le retard de croissance, la malignité, la neurodégénérescence et les anomalies congénitales. Ces dernières années ont vu des progrès remarquables dans la découverte des mécanismes de la réponse aux dommages à l'ADN, élargissant nos connaissances sur les diverses voies de réponse aux dommages à l'ADN.

Une compréhension systématique des exigences métaboliques cruciales pour la réparation des dommages à l'ADN n'a pas encore été réalisée. Pour surmonter cette difficulté, une équipe de recherche dirigée par Sara Sdelci du Centre de régulation génomique (CRG) de Barcelone et Joanna Loizou du Centre de recherche CeMM de médecine moléculaire de l'Académie autrichienne des sciences de Vienne et de l'Université de médecine de Vienne a mené de nombreuses des expériences pour déterminer quelles enzymes et processus métaboliques sont cruciaux pour la réponse aux dommages à l'ADN d'une cellule.

Les chercheurs ont utilisé expérimentalement l'étoposide, un médicament chimiothérapeutique standard, pour causer des dommages à l'ADN dans les lignées cellulaires humaines. L'étoposide rompt les brins d'ADN et inhibe une enzyme qui aide à la réparation des dommages. De manière inattendue, des dommages à l'ADN ont provoqué la production et l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène à l'intérieur du noyau. Les scientifiques ont découvert que les enzymes respiratoires cellulaires, une source importante d'espèces réactives de l'oxygène, se déplaçaient des mitochondries vers le noyau en réaction aux dommages à l'ADN.

Le Dr Sara Sdelci, auteur correspondant de l'étude et chef de groupe au Center for Genomic Regulation, a déclaré : « Les résultats représentent un changement de paradigme en biologie cellulaire, car ils suggèrent que le noyau est métaboliquement actif. Là où il y a de la fumée, il y a du feu et là où il y a des espèces réactives de l'oxygène, il y a des enzymes métaboliques au travail. Historiquement, nous avons considéré le noyau comme un organite métaboliquement inerte qui importe tous ses besoins du cytoplasme. Pourtant, notre étude démontre qu'un autre type de métabolisme existe dans les cellules et est trouvé dans le noyau."

Tous les gènes métaboliques critiques pour la survie des cellules dans cette situation ont été trouvés par les chercheurs utilisant CRISPR-Cas9. Ces études ont montré que les cellules dirigent l'enzyme antioxydante PRDX1, généralement présente dans les mitochondries, pour qu'elle se déplace vers le noyau et récupère toute espèce réactive de l'oxygène pour arrêter les dommages supplémentaires. De plus, il a été découvert que PRDX1 réparait les dommages en contrôlant la disponibilité cellulaire de l'aspartate, une matière première essentielle à la production de nucléotides, les éléments constitutifs de l'ADN.

Le Dr Sdelci a déclaré : "PRDX1 est comme un robot nettoyeur de piscine. Les cellules sont connues pour l'utiliser pour garder leur intérieur "propre" et empêcher l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène, mais jamais auparavant au niveau nucléaire. C'est la preuve que, dans une crise, le noyau répond en s'appropriant la machinerie mitochondriale et en mettant en place une politique d'industrialisation rapide d'urgence."

Les résultats peuvent orienter les orientations futures de la recherche sur le cancer. Certains médicaments anticancéreux, comme celui utilisé dans cette étude, l'étoposide, détruisent les cellules tumorales en cassant leur ADN et en entravant le processus de réparation. La cellule cancéreuse entame un processus autodestructeur si suffisamment de dommages s'accumulent.

Les résultats pourraient orienter les futures orientations de la recherche sur le cancer. Certains médicaments anticancéreux, comme celui utilisé dans cette étude, l'étoposide, détruisent les cellules tumorales en cassant leur ADN et en entravant le processus de réparation. La cellule cancéreuse entame un processus autodestructeur si suffisamment de dommages s'accumulent.

Les auteurs de l'étude appellent à davantage de recherches sur de nouvelles approches comme la bithérapie, qui combine l'étoposide avec des médicaments qui augmentent également la production de ROS pour combattre la résistance aux médicaments et accélérer la mort des cellules cancéreuses. Ils postulent également que la combinaison de l'étoposide avec des inhibiteurs de la synthèse des nucléotides pourrait renforcer les effets du médicament en bloquant la réparation des dommages à l'ADN et en garantissant que les cellules cancéreuses s'autodétruisent correctement.

Le Dr Joanna Loizou, auteure correspondante et chef de groupe au Centre de médecine moléculaire et à l'Université de médecine de Vienne, souligne l'intérêt d'adopter des approches axées sur les données pour découvrir de nouveaux processus biologiques. En utilisant des technologies impartiales telles que le criblage CRISPR-Cas9 et la métabolomique, nous avons appris comment les deux processus cellulaires fondamentaux de réparation et de métabolisme de l'ADN sont étroitement liés. Nos découvertes mettent en lumière la façon dont le ciblage de ces deux voies dans le cancer pourrait améliorer les résultats thérapeutiques pour les patients. »

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